藤沢市　眼疾患（緑内障、黄斑変性、糖尿病網膜症、網膜色素変性症など）・炎症性腸疾患（クローン病・潰瘍性大腸炎など）

潰瘍性大腸炎とは？

　潰瘍性大腸炎は主に大腸の粘膜にびらんや潰瘍を形成し、下痢や粘血便（血液・粘液・膿の混じった軟便）、腹痛、発熱、体重減少、貧血などを主症状とする原因不明の 難治性疾患である。クローン病と同様、寛解と増悪を長期にわたって繰り返し、入院や手術を余儀なくされることもあるため、日常生活に多大なる支障を与えうる。

　1975年に特定疾患に指定されて以降、特定疾患医療受給者証・交付件数は増加の一途を辿っており、平成25年度末の患者数（医療受給者証および登録者証交付件数の合計）は 16万6060人である。30歳以下の成人に多いが、小児や50歳以上の年齢層にもみられる。

　原因は不明であるが、現時点では遺伝的素因や過剰な免疫反応、消化管バリア機能、腸内細菌叢の異常などが複雑に関与していると考えられている。

　病態は病変の拡がりや臨床的重症度、臨床経過によって以下のように分類される。（下図参照）

治療　

　いまのところ、潰瘍性大腸炎を完治させる治療はない。治療は内科的治療と外科的治療の2つに大別される。

　内科的治療では大腸粘膜の異常な炎症を抑え、症状をコントロールすることが目的となる。下に平成25年度潰瘍性大腸炎治療指針（内科）を示す（図をクリックすると拡大図が表示）



　潰瘍性大腸炎の基本薬剤は5-アミノサリチル酸（5-ASA）であり、日本で使用可能な5-ASA製剤としてサラゾピリン®、ペンタサ®、アサコール®がある。　

　サラゾピリン®は腸内細菌でスルファピリジンと5-ASAに分解されて大腸で作用する。
　ペンタサ®錠は5-ASAを腸溶性のエチルセルロースの皮膜でコーティングすることで小腸から大腸までの広い範囲で放出されるよう調節されている。　
　アサコール®錠は回腸末端から5-ASAを放出するpH依存型の放出制御特性を持つコーティングが施されている。このコーティングはpH7以上で崩壊する高分子ポリマーからなり、より下部の消化管（回腸末端から大腸）に到達してから5-ASAが放出される。


軽症から中等症の遠位（左側型）潰瘍性大腸炎（直腸炎型を含む）の寛解導入療法

　�@経口5-ASA製剤（サラゾピリン®3〜4g/日、ペンタサ®1.5〜4g/日、アサコール®2.4〜3.6g/日）の内服で治療を行う。直腸炎型の場合、経口投与よりも局所の薬物投与により効果を認めることが多いため、サラゾピリン®坐剤（1〜2g/日）、ペンタサ®坐剤（1g/日）、リンデロン坐剤（1〜2�r/日）を使用する場合がある。またペンタサ®注腸もよく使用される。

　�A上記内服でコントロール不良の場合はステロイドの注腸および経口投与を考慮する。ただしステロイドの全身投与は安易に行うべきではなく、使用前には有効性だけでなく生じうる副作用についてもきちんと説明をする。特に中心性肥満や満月様顔貌（ムーンフェイス）など容姿に変化をきたす副作用に関しては、思春期の患者が多いため十分納得がいくよう説明がなされるべきである。


軽症から中等症の全結腸型潰瘍性大腸炎の寛解導入療法

　�@まずは5-ASA製剤2g/日以上の投与をおこなうべきである。5-ASA製剤は用量依存性に効果を示すことから、ペンタサ®であれば4g/日、アサコール®であれば3.6g/日の投与が望ましい。

　�A十分量の5-ASA製剤の投与にも関わらず効果が乏しい場合はプレドニゾロン（PSL）30〜40�rの投与を検討する。近年ではPSL投与前に血球成分除去療法が行われる場合もある。

　�BPSLの効果が得られれば、再燃に注意しながらPSLを減量していく。一般的には1週間に5mg程度の減量が行われる。効果が不十分、あるいは原料に伴い症状の悪化が認められるときには、血球成分除去療法や免疫調性薬の投与を併用し、ステロイドの減量を試みる。長期間のステロイド投与は全身に対する種々の副作用を出現させる可能性が高まり、さらにステロイド自体が上皮再生の遷延をきたすことから、漫然とした投与は避けるべきである。


難治例に対する治療法

潰瘍性大腸炎難治例の定義は、
　�@ステロイド依存例：PSLの減量に伴って増悪・再燃が生じ、ステロイド離脱困難

　�Aステロイド抵抗例：ステロイドの適正投与にも関わらず1〜2週間以内に明らかな改善が得られない場合

とされている。

　重症潰瘍性大腸炎の治療については原則入院治療を考慮すべきであり、経静脈的ステロイド投与が適応となる。静注投与量は1〜1.5�r/�s/日（40〜60�r/日）とされるが、副作用も多い。


血球成分除去

　血中に存在する組織障害の予備軍と考えられている白血球（顆粒球、単球、活性化リンパ球）を特殊な除去器で血中から除去するものである。免疫の悪循環や局所組織障害に関与すると思われる白血球を直接除去し、免疫調性を行う治療法であり、日本で開発されたものであり、2種類の方法に大別される。

　�@ポリエステル繊維を用いた血球成分除去療法（セルソーバ®E）

　白血球が3μm以下の繊維に付着する性質を利用し、旭化成メディカル社が開発した白血球除去器に血液を約50ml/分で通し、顆粒球、単球をほぼ100％、リンパ球を約60％除去する。

　�A酢酸セルロース製ビーズを用いた白血球除去療法（アダカラム®）　

　ヘパリンで抗凝固化した全血液をJIMRO社が開発した酢酸セルロースのビーズを充満させた顆粒球除去カラムのなかへ約30ml/分で通し、カラムの前後で約60％の顆粒球と単球を除去する。

　血球成分除去療法は基本的には週1回施行し、5〜10週間継続する。活動性の高い症例に対しては週2回施行可能である。


免疫調性薬

　�@ステロイド依存の難治症例に免疫調性薬が使用される場合が多い。主にアザチオプリン（azathioprine：AZA（イムラン®））や、AZAの副作用で投与が継続できない場合はメルカプトプリン（mercaptoprine：6-MP（ロイケリン®）、保険適応外）が使用されることが多い。血球成分除去療法やタクロリムスを使用することによりステロイド離脱を試みても良いが、これらを用いた寛解維持治療は認められていない。

　�Aチオプリン製剤の投与量：AZAの初期投与は25〜50�r。投与1週間後に血液生化学検査を実施し、問題なければ投与量を50�rに増量する。増量2週間後（または以内）に診察し、問題なければ1〜2か月ごとに採血を行う。薬剤効果発現までには個人差があるが2〜4週間と考えてよい。
　
　ただし効果が最大限となるためには2〜3か月必要と考えられ、AZA50�rで効果が認められる場合が多い。悪心、嘔吐など消化器系の副作用が時としてみられるが、この場合は6-MPに変更することで投与が継続可能となる場合が多い。　

　チオプリン製剤の副作用としては（�@）投与初期3〜4週間以内に生じるアレルギー性のもの。（�A）治療経過途中で見られる用量依存性非アレルギー性のものが挙げられる。症状については白血球減少が最も多い（2〜5％）　

　AZAによる骨髄抑制は治療経過中にいつでも起こりうる。膵炎は1.3〜3.3％で認められ、投与量に非依存性であり、3〜4週間以内に生じるとされている。投与を中止すれば改善する。

　発熱、発疹、関節痛などもみられることがあるが投与量とは関係なく、薬物中止で消失する。


シクロスポリン　

　ステロイド治療を7〜10日間行っても反応しないステロイド抵抗症例にはシクロスポリンの持続点滴や外科治療を考慮する。シクロスポリンによる効果を期待する場合、比較的高い血中濃度を維持する必要があり、中心静脈栄養下に3〜4�r/�sのシクロスポリンを24時間持続投与で行う。　

　多くの場合は1週間程度で臨床症状の改善を認めるとされており、投与期間については原則2週間以内である。それ以上の投与は高血圧、てんかん発作、感覚異常、振顫、歯肉腫脹、多毛症、電解質異常、日和見感染、腎機能障害など副作用の危険が高まる。


タクロリムス　

　平成21年度の厚生労働省科学研究班における治療指針案には、ステロイド依存・抵抗症例に対する治療法にタクロリムス（プログラフ®）の経口投与が記載された。タクロリムス製剤には、顆粒、カプセル、注射液があるが、潰瘍性大腸炎に適応が認められたのはカプセルのみである。タクロリムスは腸管からの吸収に関しては胆汁や粘膜障害の影響を受けることが少ないため、経口のシクロスポリンよりも血中トラフ値の安定性が高いとも言われている。このような点からタクロリムスは潰瘍性大腸炎に対してシクロスポリンとほぼ同等またはそれ以上の効果を示すと考えられている。　

　血中トラフ値が目標値に達したのち症状が改善傾向にあればステロイドの減量を開始していく。副作用としては振顫やほてり感、頭痛などの症状が挙げられる。また高濃度では腎機能障害（クレアチニン、K、BUN（血中尿素窒素）の上昇、血糖上昇などが報告されている。


生物学的製剤　

　平成22年度の治療指針案にはインフリキシマブ（レミケード®）の投与もステロイド依存・抵抗性潰瘍性大腸炎の治療薬として記載されている。レミケード?は炎症性サイトカインの1つでTNF-αに対するモノクローナル抗体であり、約2か月間血中に存在するとされている。他の治療法などの適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな臨床症状が残る場合にレミケード®の投与を考慮する。しかしながら寛解維持効果は確認されていないため、寛解導入後は本剤の継続投与の必要性を検討し、他の治療法への切り替えを考慮する必要がある。

　平成25年にはアダリムマブ（ヒュミラ®）が既存治療抵抗性の潰瘍性大腸炎の治療薬として認可された。

　抗TNF-α抗体製剤使用にあたっては副作用に結核感染、B型肝炎の再活性化の問題があるため、治療中のモニタリングに注意する。



参考文献

日本医師会雑誌　第114巻・第1号　2015年　日本医師会

medicina　Vol.51　No.6　2014年 医学書院

2015年6月6日更新